Perturbateurs endocriniens: un effet combiné sur des testicules humains

Le 19 septembre 2017 par Romain Loury
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Des effets sur la production foetale de testostérone
Des effets sur la production foetale de testostérone
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Une équipe française a mis en évidence pour la première fois l’effet combiné de plusieurs perturbateurs endocriniens sur des tissus humains en culture, lors d’une étude publiée dans la revue Environmental Health Perspectives. Un effet qui s’avère pour l’instant «additif» plutôt que «synergique», terme associé au fameux «effet cocktail».

De 80.000 à 100.000 molécules: telle est la taille de notre exposome chimique, à savoir l’ensemble des molécules auxquelles nous sommes susceptibles d’être exposés au cours de notre vie. Or à ce jour, les études de toxicologie reposent sur leur évaluation isolée, et non sur leur association.

«Il est certes important d’étudier les effets toxiques molécule par molécule, mais dans la vraie vie, nous sommes exposés à une multitude de molécules à des concentrations faibles, voire très faibles, dont les effets combinés restent inconnus», explique Bernard Jégou, directeur de l’Irset (Rennes)[i] et directeur de la recherche de l’Ecole des hautes études en santé publique (EHESP), contacté par le JDLE.

A ce jour, les quelques études qui se sont penchées sur l’effet combiné de molécules chimiques ont été menées sur diverses espèces animales et lignées cellulaires -y compris humaines. Jamais aucune d’entre elles n’a été conduite sur des tissus humains en culture, situation physiologique la plus proche de celle d’un corps humain.

Des testicules fœtaux humains

C’est cette étape importante qu’a franchie l’équipe de Bernard Jégou, utilisant pour cela des testicules fœtaux humains, obtenus auprès du CHU de Rennes –après consentement éclairé de femmes ayant pratiqué une interruption volontaire de grossesse (IVG).

«C’est la première fois qu’une telle étude est menée sur un tissu humain complexe. Le choix du testicule fait sens, la testostérone est une hormone emblématique», explique Bernard Jégou. C’est en effet lorsque sa production est altérée, en début de grossesse, que surviennent chez le garçon nouveau-né des anomalies congénitales comme l’hypospadias (défaut de fermeture de l’urètre, canal urinaire) et la cryptorchidie (non-descente des testicules dans les bourses).

11 molécules testées en association

Les chercheurs ont exposé ces tissus à des mélanges de perturbateurs endocriniens, en l’occurrence des molécules anti-androgéniques inhibant la synthèse de la testostérone. Après screening de 27 molécules, ils en ont retenu 11, tels que les pesticides chlordécone, prochloraz et propiconazole, ou encore les bisphénols A et S, les médicaments kétoconazole (un antifongique) et clomifène (un inducteur d’ovulation, prescrit aux femmes effectuant une procréation médicalement assistée), ainsi que la théophylline (un métabolite de la caféine).

Les résultats sont nets: l’exposition du testicule à divers mélanges (de 4ou de 8molécules) entraîne bien une baisse du taux de testostérone, similaire à celle calculée au préalable par les chercheurs à partir des effets individuels de chacune de ces molécules.

Effet cumulé plutôt que synergique

Peut-on pour autant parler d’un «effet cocktail», comme le font le communiqué de l’Inserm[ii] et plusieurs journaux –alors que l’article n’utilise pas ce terme? Au sens large, oui: l’effet de chaque molécule s’ajoute à celui des autres, ce qui engendre un effet plus fort que si elles étaient isolées. Et non, dans le sens où ces effets ne sont qu’«additifs» (ou «cumulés»), et non «synergiques».

En bref, l’étude prouve bien l’existence d’un effet «1+1=2», pas celle d’un effet «1+1=3». Or c’est ce dernier phénomène, selon lequel l’effet biologique d’une molécule est multiplié en présence d’autres, qui est sous-tendu par le terme «effet cocktail», bien mis en évidence par d’autres travaux, cellulaires ou chez l’animal.

Une «puissance apparente» gonflée

L’étude montre que certaines de ces molécules ont un effet «apparent» 10 à 1.000 fois plus élevé lorsqu’elles sont en mélange que lorsqu’elles sont seules. Or tout est dans le terme «apparent»: en présence d’autres molécules, c’est bien la «puissance apparente» de la molécule qui se trouve gonflée, et non sa puissance intrinsèque qui est exacerbée. C’est donc la non-prise en compte des autres molécules du mélange qui revient à surestimer celle de la molécule analysée.

Exemple: les chercheurs ont testé du bisphénol A à une concentration «qui n’a pas d’effet par soi-même». Or en l’associant à 7autres molécules, le bisphénol A entraîne une baisse de 75% de la production de testostérone. Un effet qui n’est pas à imputer au bisphénol A en lui-même (puisque l’effet est additif, et non synergique), mais aux 7 autres molécules du mélange.

Corollaire de l’étude: l’effet «apparent» des molécules varie selon qu’on les imagine seules ou en mélange. Et la variation est d’autant plus forte que la molécule a un faible effet intrinsèque: la théophylline, plus faible agent anti-androgénique des 11 analysés, voit son effet apparent multiplié par 1.000 lorsqu’elle est associée à d’autres molécules.

Pour Bernard Jégou, cette étude, qui prouve l’effet cumulé de perturbateurs endocriniens sur des tissus complexes, est «une étape importante, mais c’est avant tout une preuve de concept». Et une nouvelle preuve que les doses journalières admissibles (DJA), en particulier celles décernées aux perturbateurs endocriniens sur la base de leur analyse isolée, n’ont que bien peu de réalité biologique.



[i] Irset: Institut de recherche en santé, environnement et travail (Inserm, EHESP, université Rennes 1)

[ii] Inserm: Institut national de la santé et de la recherche médicale

 



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