Perturbateurs endocriniens: l’effet cocktail se dévoile

Le 03 septembre 2015 par Romain Loury
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Combien d'effets cocktails?
Combien d'effets cocktails?

Une équipe montpelliéraine vient de révéler les mécanismes à l’œuvre derrière l’effet cocktail, qui régit les relations entre perturbateurs endocriniens. Portant sur deux molécules, alors qu’il en existe 150.000 commercialisées, cette première «preuve de concept» constitue le prélude d’un travail de recherche titanesque.

Selon la toxicologie classique, qui demeure la règle dans l’évaluation officielle des agents chimiques, deux molécules ont un effet additif. Or il arrive, et c’est le cas pour de nombreux perturbateurs endocriniens, que ces effets soient synergiques: au lieu de 1+1=2, on observe alors 1+1=10, voire 50 ou 100.

Désormais bien décrit en laboratoire, ce phénomène n’avait jamais été observé au niveau moléculaire, explique au JDLE William Bourguet, directeur de recherche au Centre de biochimie structurale (CBS, CNRS/Inserm, Montpellier) [1]. Comprendre: des tests d’activité de molécules avaient bien révélé des effets synergiques, mais leurs interactions physiques n’avaient jamais été décrites.

Contraceptif et pesticide

C’est chose faite avec les travaux que William Bourguet et ses collègues publient jeudi 3 septembre dans la revue Nature Communications. Testant environ 780 combinaisons d’une quarantaine de composés chimiques pris deux à deux, les chercheurs en ont identifié une dont l’effet était synergique vis-à-vis du récepteur PXR, situé dans le noyau cellulaire.

Ces deux molécules sont l’éthynilestradiol, l’un des composants des pilules contraceptives, et le trans-nonachlor, pesticide organochloré. Tous deux se lient de manière coopérative à PXR, la fixation de l’un favorisant celle de l’autre. «Cette coopérativité est due à de fortes interactions au niveau du site de liaison du récepteur, de sorte que le mélange binaire induit un effet toxique à des concentrations largement plus faibles que les molécules individuelles», explique l’Inserm.

La DJA, concept obsolète

Avant cette étude, «il n’y avait jamais eu d’explication de l’effet cocktail, ou d’exemple de liaison de coopération entre deux molécules», explique William Bourguet au JDLE. Ce nouveau concept toxicologique «ouvre la voie à une nouvelle vision de la sécurité des molécules, qui soulève un problème quant à leur réglementation: quand un produit est sur le marché, on pourrait être amené à abaisser le seuil maximal [la dose journalière admissible, DJA] du fait d’un effet cocktail», ajoute-t-il.

C’est encore loin d’être le cas, tant les évaluations des autorités en charge de l’évaluation de ces agents, dont l’Autorité européenne de sécurité des aliments (Efsa), tiennent encore très peu compte de ces mécanismes. Et c’est là l’un des grands enjeux des perturbateurs endocriniens, que ces organismes persistent à évaluer selon les règles de la toxicologie classique.

150.000 produits à tester

Bien au-delà de l’interaction entre deux molécules et le PXR, le nombre d’interactions, avec d’autres récepteurs ou enzymes, pourrait être faramineux: «il existe environ 150.000 agents chimiques dans l’environnement, nous ne sommes qu’au début» de ce travail de recherche, juge William Bourguet.

La tâche n’est-t-elle justement pas insurmontable? Pas forcément, estime le chercheur. «Nous essayons de modéliser la modélisation informatique: quand on connaît la structure d’un récepteur, on peut modéliser la fixation par des molécules connues, à un coût quasi-nul», explique-t-il. Des travaux déjà en cours dans l’équipe, et qui pourraient en inspirer d’autres.

Prochaine étape, les chercheurs prévoient d’analyser une banque de 1.600 médicaments, qu’ils vont étudier deux à deux sur le récepteur PXR, ciblé par nombre d’entre eux. Objectif: identifier d’éventuels effets cocktails, afin de déterminer quelles prescriptions sont à éviter chez les patients.

[1] CNRS: Centre national de la recherche scientifique. Inserm: Institut national de la santé et de la recherche médicale.



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