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Gérard Lasfargues: «Il ne faut pas tout attendre de l’évaluation réglementaire»

Le 24 décembre 2013 par Marine Jobert
Gérard Lasfargues est le directeur général adjoint de l’Anses.
Gérard Lasfargues est le directeur général adjoint de l’Anses.
DR

L’agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et du travail (Anses) a organisé, les 10 et 11 décembre dernier, en collaboration avec ses homologues allemandes et danoises, un colloque international intitulé «Exposition aux mélanges de substances chimiques: quels défis pour la recherche et l’évaluation des risques?» Gérard Lasfargues est le directeur général adjoint de l’Anses. Il revient pour Le Journal de l’Environnement sur la délicate problématique de l’exposition des populations à plusieurs substances chimiques et sur l’émergence de la prise en compte, tant du point de vue scientifique que règlementaire, de leurs effets cocktails.

JDLE – Il est courant d’entendre qu’en matière toxicologique, 1+1 = 7. Autrement dit, que les effets des substances chimiques ne s’additionnent pas, mais se potentialisent et génèrent d’autres effets encore que ceux des substances prises séparément?

Gérard Lasfargues – La règle générale, dans nos observations expérimentales, c’est une règle d’additivité. Quand on regarde la majorité des études publiées sur la toxicité des mélanges, dans la plupart des cas, il n’y a pas d’interaction, ni de synergie, ni d’antagonisme. La plupart des cas, ce sont des effets additifs qui sont observés. Il faut arrêter les fantasmes sur les interactions partout, entre toutes les substances. Il faut plutôt essayer de déterminer là où il y a des interactions fortes, des synergies, et quels sont les mélanges qui sont réalistes. Il y a des mélanges que vous ne retrouverez jamais, parce que les gens ne sont pas exposés à ces substances là, quelle que soit la voie d’exposition, dans la vie habituelle.

Ce qui est compliqué, c’est la question de la définition de protocoles. A quelles doses on expose des cellules pour chercher les effets toxiques, expérimentalement. Est-ce qu’on part d’une dose représentative de la réalité ou alors de doses plus hautes? Ca va dépendre des modes d’action suspectées des différentes substances. Par exemple, face à des perturbateurs endocriniens, dont on peut suspecter qu’ils agissent à des doses faibles, vous allez choisir des mélanges à des doses faibles. Les protocoles sont à réfléchir en fonction des substances chimiques auxquelles on a affaire, on ne peut pas donner un protocole standard. La toxicologie n’est pas si simple…

 

 

JDLE - Est-il envisageable de proposer des protocoles réalistes, économiquement soutenables pour chaque cocktail plausible auquel seraient exposés les gens?

Gérard Lasfargues – On ne peut pas tout tester. Il y a 2 modes d’approche… Au plan expérimental, on cherche à regarder ce qui est représentatif de l’alimentation réelle et quels sont les cocktails de substances les plus représentés. A partir de là, on a va essayer de voir si ces cocktails sont toxiques, pour déterminer si la population est exposée à un risque ou pas. C’est la démarche adoptée avec le programme PERICLES (voir encadré). Et puis il y a l’approche réglementaire -que ce soit dans le cadre de la réglementation pesticides ou Reach[1] ou de la future définition des perturbateurs endocriniens- dans laquelle ce sont les industriels qui doivent fournir des données toxicologiques dans le cadre de leur demande d’autorisation. Mais il est clair que quand ces dossiers comportent plusieurs substances actives ou une substance active pour laquelle on soupçonne des interactions avec d’autres substances en cas de mélanges, il faudra qu’on essaie, dans les futurs dossiers réglementaires, d’imposer aux industriels de tester ces interactions soupçonnées. Exemple: si je mets sur le marché un néonicotinoïde suspecté d’avoir des interactions avec une autre substance (que celle-ci soit dans le mélange que je commercialise ou déjà disséminée dans la nature),  je devrai, à l’avenir, tester ces mélanges. C’est à l’étude par l’agence européenne de sécurité alimentaire (Efsa), qui est en train de constituer un guide pour évaluer ces mélanges dans le cadre réglementaire.

 

JDLE - Comment un industriel peut-il anticiper quelles sont les substances avec lesquelles son propre produit va entrer en contact? Les combinaisons sont infinies…

Gérard Lasfargues – C’est bien pour ça qu’il existe un système de surveillance après autorisation de mise sur le marché. C’est la toxicovigilance qui doit nous alerter. Et puis, c’est pour ça aussi qu’il y a des chercheurs qui travaillent sur l’évaluation des mélanges en dehors de la toxicologie réglementaire, pour voir si on peut établir des interactions entre ces substances déjà existantes. Les deux approches sont complémentaires. Il ne faut pas tout attendre de l’évaluation réglementaire, c’est certain.

 

JDLE - La composition de l’eau du robinet, des crèmes, des poussières, réservent quantité de (mauvaises) surprises…D’autant que les molécules changent vite, se dégradent, sont autorisées dans un pays et pas dans un autre… Il y a peut-être des rencontres qui sont improbables, mais qui adviennent tout de même…

Gérard Lasfargues – On a affaire à des situations très hétérogènes. Et par exemple, les cocktails le plus réalistes dans l’alimentation des Français ne seront peut-être pas les plus réalistes dans l’alimentation des Japonais ou des Américains.

Ce qui complique les choses, c’est que dans l’étude PERICLES, on a regardé les cocktails présents dans l’alimentation avant ingestion. Mais quand on mange, l’organisme absorbe et métabolise les aliments. Donc ce que vous allez retrouver dans les organes cibles, ce peut être un tout autre cocktail de substances. C’est pour ça qu’il y a de gros enjeux en matière de recherche et d’évaluation du risque -réglementaire ou non- sur la connaissance des imprégnations de gens (sang, urine, organes, système nerveux): qu’est-ce qu’on trouve comme traces de tous ces cocktails auxquels on est exposés? C’est ce qu’on essaie de faire dans le cadre de l’étude ESTEBAN[2] et de la cohorte ELFE[3], menées en collaboration avec l’institut national de veille sanitaire, avec des dosages de pesticides dans le sang. On pourra comparer les concentrations de pesticides dosées dans leur sang avec ce que nous on a trouvé dans l’alimentation, pour voir si on retrouve bien les mêmes substances. Mais il y a encore des problèmes méthodologiques à dépasser avant d’obtenir des résultats. D’autant que les substances autorisées changent souvent ou se dégradent avec le temps. Il y a beaucoup d’écueils méthodologiques.

 

JDLE - Quelles sont les obligations, en Europe, en terme d’évaluation des mélanges de substances?

Gérard Lasfargues – Aujourd’hui, un industriel dépose un dossier pour sa substance active, que ce soit dans le cadre de Reach, pour les pesticides ou pour les biocides. A l’Anses, où nous sommes chargés de la délivrance des autorisations de mise sur le marché des produits sous forme de mélange[4], nous évaluons aussi les effets cocktails des substances, c’est-à-dire qu’on étudie le dossier de chaque substance et les co-expositions.

 

JDLE - Vous avez des moyens pour cela? Sur quoi vous basez-vous?

Gérard Lasfargues - On se base sur les données toxicologiques d’exposition présentes dans les dossiers pour chaque substance. On regarde s’il y a des mécanismes d’action commun et si on peut envisager qu’il y ait des interactions entre ces substances. Sachant que la règle générale est, a priori, une règle d’additivité, mais qu’il peut arriver que certaines puissent être soupçonnées d’effets synergiques. On peut alors envisager de demander des études complémentaires à l’industriel, si on estime qu’on n’a pas les données suffisantes pour évaluer le risque et donner un avis favorable à l’autorisation de mise sur le marché. Je ne crois pas que d’autres agences européennes le fassent et l’Anses travaille pour que cela devienne la règle au plan européen.

 

JDLE - Etant donné les dizaines de milliers de substances chimiques présentes dans tous les compartiments de l’environnement et la multiplicité des combinaisons... êtes-vous lancés dans un travail de Sisyphe?

Gérard Lasfargues - Il faut trouver des façons d’évaluer les risques qui permettent d’en avoir une idée sans attendre d’avoir évalué toutes les substances du monde, seules et en interaction. Ce serait un travail irréaliste. Donc il faut faire des priorisations, pour connaître les mélanges les plus représentatifs, et prioriser les évaluations de danger, de toxicité et de risque sur ces mélanges les plus représentatifs ou les plus dangereux. L’important, c’est d’avoir des stratégies, parce qu’on ne peut pas tout faire. C’est pour cela que l’on veut monter des consortiums multidisciplinaires européens pour avancer plus vite, avec d’autres agences sanitaires européennes, pour répondre aux appels d’offres de l’Efsa et au plan européen.

 

 

 

Périclès est un homme d’Etat athénien du Vème siècle avant Jésus-Christ, mais aussi le nom d’un programme scientifique[5], qui aborde la problématique des cocktails de substances chimiques. Objectif: déterminer l’exposition alimentaire réelle de la population française, afin d’étudier les substances chimiques qui y étaient associées et appréhender la nature de ces effets cocktails in vitro sur des cellules d’origine humaine. Sept cocktails, contenant de 2 à 6 pesticides ont ainsi été identifiés et une batterie de tests toxicologiques in vitro, évaluant la viabilité cellulaire, la génotoxicité, l’activation des récepteurs xéno-hormonaux et d’autres biomarqueurs ont été réalisées sur des lignées cellulaires représentatives de différents organes humains (foie, rein, intestin, cerveau, colon). Selon les effets et les cellules étudiées, ces cocktails produisent des effets additifs, synergiques, antagonistes ou potentialisateurs, montrant la difficulté de prédire la réponse des cocktails à partir des résultats des réponses et des doses des pesticides seuls. A terme, le but est d’identifier les mélanges auxquels est exposée la population, pour que soient menées ensuite des études toxicologiques et que soient caractérisés les effets de ces mélanges, ce qui conduira à une réévaluation… de l’évaluation du risque.

 

 

 

 



[1] Règlementation européenne sur les produits chimiques.

[2] Il s’agit d’une étude nationale de biosurveillance nutrition santé dans un échantillon représentatif de la population âgée de 6 à 74 ans. Cette étude portera sur environ 100 biomarqueurs d'exposition à des substances chimiques de l'environnement (comprenant des polluants émergents, des perturbateurs endocriniens).

[3] Il s’agit d’une étude de biosurveillance chez les nouveau-nés et les jeunes enfants, leur mère, de la naissance à l'âge adulte (Etude longitudinale française depuis l'enfance).

[4] Substances actives + additifs.

[5] Ce projet de recherche fondamentale est coordonné par l’agence nationale de sécurité sanitaires, de l’alimentation, de l’environnement et du travail (Anses), deux équipes spécialisées en statistique et modélisation au sein de l’Anses (direction de l’évaluation des risques, à laquelle participe Amélie Crépet) et de l’Inra (Unité Mét@risk), ainsi que quatre autres équipes spécialisées en toxicologie : l’unité de Toxicologie des contaminants de Fougères et la direction des produits réglementés au sein de l’Anses et l’Unité INRA TOXALIM impliquant l’équipe de toxicologie cellulaire, moléculaire et génomique des pesticides de Sophia-Antipolis et l’équipe métabolisme des xénobiotiques de Toulouse. Le projet a démarré en 2009.

 

 



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